تحفيز الخلايا اللمفاوية و اختيار نمط الاستجابة

💭الفرضيات: يساهم في تحفيز الخلايا اللمفاوية موادّ كيميائية تُدعى الأنترلوكينات.

لمعرفة نوع العلاقة بين اللمفاويات LT4 و LB المحسَّستين، أي اللتين سبق لهما التعرّف على محدّد من نوع Z المنحلّ، توضَع هذه الخلايا في حجرة الزراعة الممثّلة في الوثيقة ⁦(1)⁩. وتُجرى ثلاث تجارب لا تختلف إلاّ في توزيع الخلايا على الغرفتين، والشروط التجريبية ونتائجها مبيَّنة في الوثيقة ⁦(2)⁩.

تكبير الصورة

أظهرت تجربة الحجرة أنّ اللمفاويات LT4 تؤثّر في غيرها بموادّ كيميائية، ويبقى أن نرى أثر إحدى هذه الموادّ مباشرة. يمثّل الوثيقة ⁦(3)⁩ تغيّرات عدد اللمفاويات LT8 لدى حيوان تلقّى حقنات متتالية من الأنترلوكين IL2؛ ويُشار إلى كلّ حقنة بسهم على محور الأزمنة.

تكبير الصورة

يبقى أن نرى كيف تجتمع هذه العناصر في آلية واحدة. يلخّص المخطّط الممثّل في الوثيقة ⁦(4)⁩ آلية تحفيز اللمفاويات LB و LT4 و LT8: كلّ عمود من أعمدته الثلاثة يتبع لمفاوية من تعرّفها على المستضد إلى الخلايا التي تنتج عن تمايزها، والخلايا الناتجة مرقّمة ولم تُسمَّ.

تكبير الصورة

بيّنت التجارب السابقة تعاون اللمفاويات فيما بينها، فيبقى أن نعرف هل تتدخّل معها خلايا أخرى. تُؤخذ اللمفاويات LB و LT من فأر سبق حقنه بمكوّرات رئوية مقتولة، وتوضع في أربعة أوساط زرع تختلف في مكوّناتها وفي معاملتها. يعطي السجلّ العلويّ من الوثيقة ⁦(5)⁩ الشروط التجريبية للأوساط الأربعة، ويعطي السجلّ السفليّ كمّية الغلوبيلينات المناعية المنتَجة في كلّ منها.

تكبير الصورة

بيّن الوسط الرابع أنّ البالعة تحتفظ بشيء من المستضد بعد غسلها، فيبقى أن نعرف ما مصير هذا المستضد داخلها وبأيّ لغة تخاطب اللمفاويات. يمثّل الوثيقة ⁦(6)⁩ البنية الفراغية لجزيئة أنترلوكين ومصيرَ مستضد مستدخَل من طرف بالعة كبيرة، ويجمع الوثيقة ⁦(7)⁩ أربعة أنترلوكينات مع الخليّة المفرِزة لكلّ واحد منها والخلايا التي يستهدفها ودوره.

تكبير الصورة

رأينا أنّ المناعة النوعية تكون إمّا خلطية بالأجسام المضادّة وإمّا خلوية باللمفاويات LTc، فيبقى السؤال: ما الذي يقرّر النمط في كلّ مرّة؟ يبيّن الشكلان ⁦(أ)⁩ و⁦(ب)⁩ من الوثيقة ⁦(8)⁩ خليّة مصابة مستهدَفة وخليّة عارضة على التوالي، أثناء تقديم كلّ واحدة منهما لمحدّد المستضد الببتيديّ.

تكبير الصورة

تكبير الصورة

لا يكفي أن تتعرّف اللمفاوية على محدّد المستضد لتتكاثر وتتمايز: لا بدّ لها من تحفيز. وقد بيّنت تجربة حجرة الزراعة أنّ اللمفاويات LB لا تُنتج إلاّ قليلا حين تكون وحدها، وأنّها تُنتج بغزارة حين تُضاف إليها اللمفاويات LT4 — سواء خُلطت بها أو فصلها عنها غشاء ينفذ للجزيئات ولا ينفذ للخلايا.

ولمّا كانت النتيجة واحدة في الحالتين، سقط شرطُ التماسّ: فما عبر الغشاء جزيئات لا خلايا. فتأثير LT4 على LB تأثير غير مباشر، بموادّ كيميائية ذائبة تُدعى الأنترلوكينات. وهي غليكوبروتينات، أي جزيئات بروتينية تحمل جزءا سكّريا.

وتتمايز اللمفاوية LT4 بعد تنشيطها إلى نمطين: LTh المساعِدة المفرِزة للأنترلوكينات، و LT4m التي تبقى للذاكرة. فاللمفاوية المساعِدة لا تقتل ولا تُنتج أجساما مضادّة، وإنّما تُعين غيرها بالرسالة الكيميائية التي تبعثها: ومن أجل هذا سُمّي الأنترلوكين IL2 مبلِّغا كيميائيا.

وقد أظهر منحنى الحقنات المتتالية خاصّية مهمّة لهذا المبلِّغ: يرتفع عدد اللمفاويات LT8 بعد كلّ حقنة ثمّ ينخفض قبل الحقنة الموالية. فأثر الأنترلوكين رهين بحضوره، وهو مُداوِم لا مُطلِق: بتوقّفه يتوقّف التكاثر.

تجري آلية التحفيز في زمنين. في الزمن الأوّل يُنشِّط المستضدُ اللمفاويةَ التي تعرّفت عليه، فتتشكّل على غشائها مستقبلات للأنترلوكين IL2 لم تكن موجودة قبل ذلك. وفي الزمن الثاني يتثبّت IL2 المفرَز من طرف LTh على هذه المستقبلات، فيحفّز الخليّة على التكاثر معطية لمّة، ثمّ على التمايز.

وهذا الترتيب هو ما يحفظ نوعية الاستجابة، وهو من أدقّ ما في الدرس: الأنترلوكين لا يميّز لمفاوية من أخرى، فهو ينتشر في الوسط ويبلغ الجميع. لكنّه لا يجد مستقبلا يتثبّت عليه إلاّ على الخلايا التي سبق أن تعرّفت على المستضد. فالنوعية آتية من المستقبل، لا من الرسالة.

وينتج عن تمايز اللمفاويات المحفَّزة خمسة أنماط خلوية: تعطي LT8 خلايا لمفاوية سامّة LTc، وتعطي LT4 خلايا مساعِدة LTh وخلايا ذاكرة LT4m، وتعطي LB خلايا ذاكرة LBm وخلايا بلازمية LBp منتجة للأجسام المضادّة.

تجارب أوساط الزرع الأربعة تُضيف شريكا ثالثا. فالبالعات وحدها لا تُنتج أيّ جسم مضادّ، واللمفاويات وحدها لا تُنتج إلاّ قليلا، أمّا اجتماعهما فيعطي إنتاجا غزيرا. والوسط الرابع هو أدقّها: بالعات عُرِّضت للمستضد ثمّ غُسِلت، ثمّ أُضيفت إليها اللمفاويات دون إعادة المستضد، فكان الإنتاج غزيرا كذلك.

فالبالعة إذن لا يكفي أن تكون حاضرة: هي تلتقط المستضد وتحتفظ به وتعيد تقديمه. وتفصيل ذلك أنّها تبتلع المستضد في فجوة بالعة، فيلتحم بها ليزوزوم فيهضمه هضما جزئيا، ثمّ تلتحق جزيئة HLA II بالمحدّد الناتج، ويُنقَل المعقّد في حويصل حتّى يستقرّ على غشائها. ولذلك سُمّيت خليّة عارضة.

وتؤدّي البالعة دورين في آن واحد: تعرض المحدّد على اللمفاويات LT4، وتفرز الأنترلوكين IL1 الذي ينشّط اللمفاويات المحسَّسة. ثمّ تتولّى LTh بقيّة الرسائل: IL2 يحفّز الانقسام، و IL4 يحفّز الانقسام والتمايز، و IL6 يدعم تمايز LB إلى خليّة بلازمية في المرحلة الأخيرة. فأدوار الأنترلوكينات ليست واحدة، وترتيبها يرسم زمن الاستجابة.

وليست البالعة وحدها خليّة عارضة: فاللمفاوية LB تعرض بدورها (الوثيقة ⁦(9)⁩). فهي تثبّت المستضد على جسمها المضادّ الغشائيّ، ثمّ تُدخِل المعقّد المناعي في حويصل اقتناص، فينفصل المستضد عن الجسم المضادّ ويلتقي بمكوّنات HLA II الآتية في حويصل آخر، ثمّ يُعرَض المعقّد على السطح. فاللمفاوية LB منتِجة للأجسام المضادّة وعارضة للمستضد في الوقت نفسه.

يتحدّد نمط الاستجابة بسلسلة واحدة لا فُرجة فيها: مصدرُ الببتيد يفرض صنف جزيئة HLA التي تعرضه، وصنفُ HLA يفرض نمط اللمفاوية التي تقرؤه، ونمطُ اللمفاوية يفرض نوع الاستجابة. وليس في هذا اختيار من العضوية: هو نتيجة الطريق الذي سلكه الببتيد داخل الخليّة.

فإذا كانت محدّدات المستضد ببتيدات خارجية المنشأ، كببتيدات بكتيريا أو مولّدات ضدّ منحلّة، فإنّها تُقدَّم على أغشية الخلايا العارضة مرتبطة بجزيئات HLA II إلى اللمفاويات LT4 الحاملة للمؤشّر CD4. فتنشط النوعية منها وتتكاثر وتتمايز إلى LT4m و LTh التي تفرز IL2، فتنشّط LB النوعية المحسَّسة، فتتكاثر وتتمايز إلى LBm وخلايا بلازمية LBp منتجة للأجسام المضادّة: أي تحدث استجابة مناعية خلطية.

وإذا كان مولّد الضدّ ببتيدات داخلية المنشأ، كببتيدات فيروسية أو سرطانية، فإنّها تُقدَّم على أغشية الخلايا المستهدَفة مرتبطة بجزيئات HLA I إلى اللمفاويات LT8. فتنشط النوعية منها وتتكاثر وتتمايز إلى LTc التي تقتل الخلايا المصابة والخلايا السرطانية وخلايا الطعوم: أي تحدث استجابة مناعية خلوية.

تكبير الصورة